フマル酸ギルテリチニブ

ギルテリチニブフマル酸塩 Cas: 1254053-43-4

1. 背景

急性骨髄性白血病患者に対するジレット標的薬（ギルテリチニブ）の生存期間が長くなる、最近ニューイングランド医学ジャーナルに発表された大規模な臨床試験結果が以下のことを示している：化学療法と比較して、ジレット標的薬（ギルテリチニブ、商品名）の使用Xospata) 治療は、急性骨髄性白血病 (AML) 患者の生存率をある程度改善する可能性があります。

新しい試験の結果は心強いものです。この試験に登録された371人の患者は、FLT3遺伝子の特定の変異を持ち、以前に治療を受けたが後に再発したか、治療に反応しなかった（再発/難治性）AML患者でした。彼らは、ギルテリチニブ治療または標準化学療法のいずれかに無作為に割り当てられました。

その結果、ジレット、ギルテリチニブを受け入れて治療を受けた患者は、化学療法を受けている患者よりも長生きするだけでなく（全生存期間の中央値は9.3か月～5.6か月）、完全寛解を達成する可能性が高く、白血球数が正常レベルに戻ったことが示されました。化学療法を受けている患者の全体または一部（ギルテリチニブ治療を受けた患者（34％）、15％）。

2. プレゼンテーション

アステラス製薬が開発したフマル酸ギルテリチニブは、2018年9月21日に日本の医薬品医療機器総合機構（PMDA）によって承認され、その後2018年11月28日に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、欧州医薬品庁によって承認されました。 (EMA) 2019 年 10 月 24 日に Xospata® の商品名で発売されました。ギルテリチニブは、FDA からファストトラックおよびオーファンドラッグのステータスを取得しています。

フマル酸ギルテリチニブは FLT3/AXL 阻害剤であり、Xospata® は FLT3 変異陽性の再発性または難治性の急性骨髄性白血病の治療薬として承認されています。

Xospata® は、ギルテリチニブ 40 mg を含む経口錠剤です。推奨用量は1日1回120mgです。患者の状態に応じて増減しますが、1日あたり200mgを超えないようにしてください。

3. ターゲットスポット

AXL; FLT3

4. 作用機序

AXL受容体阻害剤; FLT3阻害剤

5. 適応症

急性骨髄性白血病

6. 開発段階

2018 年 9 月 21 日に販売承認されました

7. 研究開発会社

アステラス製薬

8. 合成ルート

8.1.本来のルート

8.2.私たちのルート（最適化） - より優れた安定性とより高い収量

8.3. KSM のロス [CAS 2043020-03-5]

8.4.簡単な製造プロセス [CAS 2043020-03-5]

ステップ1：

NaOHの懸濁液に3-オキソペンタン酸エチルを一度に加え、次いで反応混合物を室温で撹拌した。 NaNO2の水溶液を加え、次いでH2SO4を滴下した。 NaOH溶液を滴下し、得られた混合物をMTBEで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(E)-2-オキソブナールオキシムを得た。

ステップ2：

(E)-2-オキソブナール オキシムおよびアミノマロノニトリル p-トルエンスルホン酸のIPA中懸濁液をアルゴン下室温で撹拌した。 ＴＬＣで確認した後、反応混合物を濾過し、ケーキをＩＰＡおよび水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－３－シアノ－５－エチルピラジン １－オキシドを得た。

ステップ 3:

２−アミノ−３−シアノ−５−エチルピラジン １−オキシドの無水ＤＭＦ懸濁液に、０℃でＰＯＣｌ３を添加した。得られた混合物を80℃で撹拌した。 ＴＬＣで確認した後、反応混合物を氷／水にゆっくりと加え、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-アミノ-5-クロロ-6-エチルピラジン-2-カルボニトリルを得た。

ステップ4:

ｔ−ＢｕＯＮＯおよびＣｕＢｒ２のＤＭＦ懸濁液に、３−アミノ−５−クロロ−６−エチルピラジン−２−カルボニトリルのＤＭＦ溶液を滴下した。 ＴＬＣで確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷／水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーで精製して3-ブロモ-5-クロロ-6-エチルピラジン-2-カルボニトリルを得た。

9. 供給可能な中間体一覧

Sandoo Pharmaceutica は、医薬品中間体の専門メーカーです。当社は高品質のギルテリチニブ フマル酸塩 Cas: 1254053-43-4 を提供します。ようこそ、お問い合わせをお待ちしております。